Nectin-4（nectin cell adhesion molecule 4）作为I型跨膜黏附分子，在尿路上皮癌（UC）、三阴性乳腺癌（TNBC）等实体瘤中呈现特异性高表达，其过表达与肿瘤血管生成、免疫微环境重塑及不良预后显著相关。自2019年维恩妥尤单抗（enfortumab vedotin）获FDA加速批准以来，全球已有18款Nectin-4 ADC进入临床开发，其中中国药企领跑第二梯队创新。迈威生物的 9MW2821、恒瑞医药的 SHR-A2102 展现出了突破性的潜力，将在 2025 年 ASCO 大会上展示最新临床试验结果。

     Nectin-4（Nectin cell adhesion molecule-4）是一种 Ⅰ型跨膜蛋白，属于 Nectin 家族成员，在正常组织中表达较低，但在尿路上皮癌（UC）、三阴性乳腺癌（TNBC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、头颈鳞癌（HNSCC）等众多实体瘤中却呈现显著高表达，并且与肿瘤的侵袭性、转移以及不良预后紧密相关。2019 年，首个靶向 Nectin-4 的 ADC —— 维恩妥尤单抗（商品名：Padcev，通用名：Enfortumab Vedotin，简称：EV）获得 FDA 加速批准，用于治疗那些经既往化疗以及 PD-(L)1 抑制剂后出现复发或难治性的尿路上皮癌患者，自那以后，Nectin-4 靶向 ADC 的研发热情便持续高涨。

在2025年ASCO年会上，迈威生物将首次以口头报告形式发布其Nectin-4 ADC 9MW2821联合PD-1抗体特瑞普利单抗（Toripalimab）的Ib/II期研究结果。恒瑞医药的SHR-A2102更是在2025 ASCO GU研讨会与2025 ASCO大会各有一篇报告呈现 ，让我们共同期待！

1. 9MW2821，新型 Nectin-4 ADC，与特瑞普利单抗联合用于未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/muc）患者：一项 1b/2 期研究的结果（摘要号：4519，Shusuan.Jiang）

• 本研究为一项开放标签、多中心、1b/2 期临床研究，评估 9MW2821 联合特瑞普利单抗在局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的安全性和有效性。既往关于 9MW2821 的研究已在多种晚期肿瘤中显示出良好的疗效及可耐受的毒性，尤其是在尿路上皮癌、宫颈癌、食管癌和乳腺癌患者中。本研究报告了 9MW2821 联合特瑞普利单抗用于既往未接受系统治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者的初步结果。治疗方案为：第 1 天和第 8 天静脉给药 9MW2821，第 1 天静脉给药特瑞普利单抗，每 21 天为一个周期。主要终点为安全性，次要终点为疗效、药代动力学和免疫原性。

• 共纳入了 40 例既往未接受系统治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，他们接受 9MW2821（1.25 mg/kg）联合特瑞普利单抗（240 mg）治疗。患者中位年龄 66.5 岁，73% 的患者 ECOG 评分为 1 级，55% 患者的原发肿瘤位于上尿路。截止 2024 年 12 月 19 日，ORR 达到了 87.5%（35/40，95% CI 73.2 – 95.8），其中完全缓解率（CR）为 7.5%，经确认的 ORR 为 80%；疾病控制率（DCR）为 92.5%（37/40，95% CI 79.6 – 98.4）。中位无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DoR）尚未达到，不过 6 个月 PFS 率为 79.1%，3 个月 DoR 率为 100%。从亚组分析来看，肝转移患者、膀胱癌患者及 Nectin-4 表达阴性肿瘤患者的 ORR 分别为 88.2%、94.4% 和 100%，说明不同亚组的既往未治患者都能从 9MW2821 联合特瑞普利单抗治疗中获益。治疗相关不良事件（TRAEs）主要是 1 – 2 级，有 23.8% 的患者出现了≥3 级 TRAEs，其中最常见的≥3 级 TRAEs 包括中性粒细胞减少（7.1%）、皮疹（4.8%）以及 ALT 增高（4.8%）等。研究过程中并未出现因 TRAEs 导致的死亡情况，也没有观察到新的 9MW2821 或特瑞普利单抗安全性信号。

• 9MW2821 联合特瑞普利单抗在既往未接受系统治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中展现出了显著的疗效以及良好的安全耐受性。目前，关键性的 3Ⅲ期研究（临床试验编号：NCT06592326）正在进行当中。

2.  SHR-A2102，一种 Nectin-4 ADC，在晚期实体瘤中的 I 期临床试验（摘要号：107 ， Runbo Zhong）

• 这是一项多中心的 I 期临床试验，纳入的是 Nectin-4 阳性、局部晚期不可切除或转移性实体瘤患者。SHR-A2102 是一种新型 ADC，由完全人源化的 Nectin-4 靶向单克隆抗体构成，通过可裂解接头与拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷相连。该研究旨在评估 SHR-A2102 在晚期实体瘤患者中的安全性和初步抗肿瘤活性。试验分为剂量递增（D-ESC）、剂量扩展（D-EXP）以及疗效扩展（E-EXP）三个阶段。在 D-ESC 期，SHR-A2102 静脉给药剂量范围是 2 – 10 mg/kg，每 21 天为一周期；到了 D-EXP 和 E-EXP 期，则分别选定 6 mg/kg 和 8 mg/kg 的剂量，同样是每 21 天给药一次。主要终点是对安全性和耐受性的评估。

• 截止 2024 年 12 月 20 日，共有 369 例患者入组并接受了治疗（中位年龄 59 岁；ECOG PS 1 级占 85.6%；既往≥2 线系统治疗占 64.0%）。在剂量递增期，10 mg/kg 剂量组出现 1 例 4 级血小板减少作为剂量限制性毒性（DLT）。整体而言，167 例（45.3%）患者发生了≥3 级治疗相关不良事件（TRAEs），其中最常见的≥3 级事件包括：中性粒细胞减少（25.5%）、白细胞减少（16.3%）、贫血（11.7%）、淋巴细胞减少（8.7%）、血小板减少（4.9%）、乏力（3.5%）以及恶心（3.3%）。有 2 例（0.5%）因 TRAE 停药，1 例（0.3%；3 级）发生了间质性肺病（ILD）。在 304 例可评估疗效的患者中，ORR 为 35.2%（95% CI 29.8 – 40.9），DCR 为 84.2%（95% CI 79.6 – 88.1%）。截至数据截止时，146 例（39.6%）患者发生了疾病进展或死亡，mPFS 为 4.7 个月（95% CI 4.3 – 5.6）。

• SHR-A2102 在既往接受过多线治疗的晚期实体瘤患者中表现出了可管理的安全性特征以及有前景的抗肿瘤活性。

3. Nectin-4 靶向 ADC SHR-A2102 在晚期或转移性尿路上皮癌患者中的 I 期研究（摘要号：657，Bixia Tang）

• 这是一项多中心的 I 期临床试验,纳入对象为局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌患者，且均为既往标准治疗失败或无法耐受者。该研究旨在评估 SHR-A2102 在晚期或转移性尿路上皮癌患者中的疗效和安全性。在剂量递增期，SHR-A2102 于第 1 天（D1）静脉给药，剂量依次为 1、2、4、6、8 mg/kg，Q3W；同时在 4 mg/kg 组前两周期于第 1 天和第 8 天给药。剂量扩展及疗效扩展阶段则选取 6 mg/kg 和 8 mg/kg 剂量开展研究。

• 截至 2024 年 8 月 2 日，共纳入了 73 例尿路上皮癌患者（中位年龄 65 岁；既往≥2 线系统治疗占 57.5%；既往 ADC 治疗占 42.5%）。在所有患者中，经确认的 ORR 为 38.4%（28/73，95% CI 27.2 – 50.5%）；其中 6 mg/kg 组 ORR 为 32.3%（10/31，95% CI 16.7 – 51.4%），8 mg/kg 组 ORR 为 50.0%（16/32，95% CI 31.9 – 68.1%）。在所有患者中，6 个月缓解持续率（DoR rate）为 59.3%（95% CI 23.1 – 83.0%），6 mg/kg 组和 8 mg/kg 组分别为 66.7%（95% CI 5.4 – 94.5%）和 54.0%（95% CI 12.7 – 83.2%）。尤为值得关注的是，在 31 例既往接受过 ADC 治疗的患者里，有 12 例（38.7%，95% CI 21.9 – 57.8%）仍然获得了经确认的部分缓解。总体来看，≥3 级治疗相关不良事件（TRAEs）发生在 32 例（43.8%）患者中，其中最常见（≥10%）的为贫血（23.3%）、白细胞减少（19.2%）以及中性粒细胞减少（17.8%）。

• SHR-A2102 在晚期或转移性尿路上皮癌患者中展现出了有前景的抗肿瘤活性，即便是在既往 ADC 治疗失败的患者中也是如此，同时具备可管理的安全性特征。