耐药并非治疗的终点，而是治疗策略转换的信号。 根据共识，EGFR-TKI的耐药可分为两种不同类型：

• 原发性耐药：指初始治疗3个月内即出现疾病进展，发生率约20%-30%。这种耐药主要与治疗初始已存在的其他EGFR突变或相关信号通路激活有关。

• 获得性耐药：指患者接受EGFR-TKI治疗后达到缓解或稳定状态3个月以上后出现的疾病进展，占比70%-80%。这种耐药是在治疗过程中逐渐发展形成的。

耐药后的疾病进展模式也呈现显著差异：

• 寡进展（约15%-47%患者）：指出现≤3个可进行局部治疗的转移性病灶进展，常见部位包括中枢神经系统、肺、淋巴结和骨骼。

• 广泛进展：指跨多个系统的广泛性进展，无法通过局部治疗有效控制。

耐药机制的复杂性要求建立 “检测-分类-干预”的完整路径。根据共识，三代EGFR-TKI耐药机制主要分为三类：

1. EGFR依赖性耐药（靶内耐药）
主要特点是出现了新的EGFR突变，如C797X突变（一线耐药：7-15%；二线耐药：10-26%），以及L792X、L718Q等。这些突变改变了EGFR蛋白结构，使三代药物无法有效结合。

2. 非EGFR依赖性耐药（靶外耐药）
最常见的是MET扩增（一线耐药：7-37%；二线耐药：5-50%），还包括HER2扩增、KRAS突变、RET/ALK/NTRK融合等旁路激活机制，以及组织学转化（如转为小细胞肺癌，发生率2%-15%）。

3. 未知耐药机制
尽管研究不断深入，仍有40%-50%的一线耐药和30%-40%的二线耐药机制不明，这要求临床医生在缺乏明确靶点的情况下制定经验性治疗方案。

“耐药后首要是明确原因，而非盲目换药。”吴一龙教授对检测提出了明确建议：

• 组织活检仍是金标准：优先获取组织样本进行检测，不仅能分析基因变异，还能发现组织学转化。

• 液体活检可作为补充：当组织获取困难时，液体活检（如ctDNA）可作为有效替代，但其阴性结果需谨慎解读，仅能揭示60%-70%的耐药机制。

• 检测技术选择：推荐使用覆盖至少100个基因的大panel二代测序（NGS）进行全面分析。若NGS不可及，至少应覆盖EGFR和MET信号通路。MET扩增检测需采用荧光原位杂交（FISH）验证。

基于不同耐药机制和进展模式，共识提出了差异化的治疗策略：

1. 寡进展患者的治疗
对于寡进展患者，推荐在继续原EGFR-TKI治疗基础上联合局部治疗：

• 立体定向放疗（SBRT）：精准打击进展病灶

• 手术切除：特别适用于需要获取组织进行耐药分析的情况

• 射频消融/冷冻消融：微创介入手段

研究显示，在TKI治疗基础上联合立体定向放疗，可使中位生存期延长至42个月，显著优于单纯靶向治疗。

2. 广泛进展患者的治疗
对于广泛进展患者，需根据耐药机制选择系统性治疗方案：

• 针对特定耐药机制：EGFR C797X突变：第四代EGFR-TKIs如BDTX-1535已展现曙光，I期临床试验显示客观缓解率达55%，疾病控制率90.9%17。对于C797S单突变患者，可尝试换用第一/二代EGFR-TKI。

• MET扩增/过表达：奥希替尼联合MET抑制剂（如赛沃替尼、特泊替尼）的“双靶向方案”成为首选。SAVANNAH研究中，高MET扩增患者ORR达56%，中位PFS约7.4个月。

• HER2异常：新型抗体偶联药物（ADC）如德曲妥珠单抗（T-DXd）显示出潜力。

• 小细胞肺癌转化：采用依托泊苷+铂类（EP）方案，联合安罗替尼可延长中位生存期至14个月。

  
  

3. 机制不明患者的治疗：
对于缺乏明确靶点的患者，含铂双药化疗仍是基石方案（中位PFS约5个月）。新型治疗策略不断涌现：

• 免疫联合方案：如ORIENT-31研究证实，信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物及化疗可改善疗效。

• ADC药物：2025年ELCC会议公布的ORCHARD研究显示，奥希替尼联合TROP2 ADC药物Dato-Dxd治疗耐药患者，ORR达36%-43%，中位PFS达9.5-11.7个月。

• 双特异性抗体：埃万妥单抗（抗EGFR-MET双抗）联合化疗已被FDA/NMPA批准用于耐药患者