既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的、经组织学或细胞学确诊的HER阳阴性（IHC3+或FISH+）复发或转移性乳腺癌患者

试验设计：随机、开放、多中心的Ⅲ期临床研究

试验分组：

• 试验组：HER2 ADC

• 对照组：吡咯替尼+卡培他滨

药物用法用量：

• HER2 ADC，4.8mg/kg，IV，Q3W；

• 吡咯替尼，400mg，口服，一天一次，连续服药；

• 卡培他滨，1000mg/m2，口服，一天两次，d1-14连续服药；

纳入患者条件

   研究的部分入选标准：

1. 18岁至75岁（含两端值）的女性；

2. 经组织学或细胞学证实的HER2阳性（IHC3+或ISH+）不可切除或转移性乳腺癌（HER2表达参考ASCO/CAP指南，检测结果需经中心实验室验证）；

3. 复发转移阶段既往治疗如下：

   a. 接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗。注：曲妥珠单抗和紫杉类药物在复发/转移后阶段使用应≥2周期（如：21天/周期）。

   b. 接受过≤2线化疗。

4. 有记录证实的影像学疾病进展（最近一次治疗期间或之后）；

5. ECOG评分为0或1；

6. 预期生存期≥12周；

7. 根据RECIST v1.1标准至少有一个可测量病灶；

8. 具有充分的骨髓器官功能（首次用药前14天内未使用任何血液成分、细胞生长因子进行纠正治疗）；

9. 患者自愿加入本研究，签署知情同意，有良好的依从性并愿意配合访视和研究相关程序。

   
   

   研究的部分排除标准：

1. 已知有未经手术或放疗治疗的压迫脊髓或活动性中枢神经系统转移者，但经过治疗后稳定至少1个月且已停用皮质类固醇>2周者除外；

2. 仅皮肤或脑病灶作为靶病灶的患者；

3. 既往5年内患有其它恶性肿瘤，不包括已治愈的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌。

4. 存在无法通过引流等方法控制的第三间隙积液（如大量腹水、胸腔积液、心包积液）；

5. 无法吞咽、慢性腹泻、肠梗阻或存在影响药物服用和吸收的其他因素；

6. 首次用药前6周内接受过丝裂霉素C和亚硝基脲化疗者；

7. 首次用药前4周内接受过手术治疗（指治疗癌症的大型手术）、放疗、化疗、免疫治疗、分子靶向治疗、生物治疗或其他药物临床研究者；首次用药前2周内接受过内分泌治疗者；

8. 既往接受过含依喜替康衍生物拓扑异构酶 I 抑制剂的抗体药物偶联物，如Enhertu（DS-8201a）等，既往接受过其它在研的靶向HER2的抗体药物偶联物；

9. 既往任何治疗阶段使用过针对HER的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），新辅助/辅助治疗阶段使用过HER2 TKI且在辅助治疗结束后12个月以内未复发者除外；

10. 在转移后治疗阶段使用过卡培他滨者；在新辅助/辅助治疗阶段使用过卡培他滨者允许入组，但在随机分组前6个月内使用者需排除，或新辅助/辅助治疗阶段使用卡培他滨无效或不能耐受卡培他滨者需排除；对于有效成分为5氟尿嘧啶的其他药物视同卡培他滨；

11. 已知二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺陷的患者；

12. 首次用药前2周内使用过免疫抑制剂或全身激素治疗以达到免疫抑制目的者（剂量>10 mg/d泼尼松或同等药物生理学剂量的其他皮质类固醇激素），不包括鼻喷或吸入性皮质类固醇激素；

13. 接受CYP3A4强抑制剂或强诱导剂、中等诱导剂治疗距首次用药日期<3个药物半衰期或14天，择其短；

14. 患者存在任何活动性自身免疫病或有自身免疫疾病史且可能复发[包括但不局限于：自身免疫性肝炎、葡萄膜炎、肠炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退（仅通过激素替代治疗可以控制的受试者可纳入）]；受试者患有无需系统治疗的皮肤病如白癜风、银屑病、脱发，接受胰岛素治疗的经控制的I型糖尿病或在童年期哮喘已完全缓解，成人后无需任何干预的可纳入；需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘患者则不能纳入；

15. 有免疫缺陷病史，包括HIV检测阳性，其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史；

16. 存在有临床意义的心血管疾病，如重度/不稳定型心绞痛、有症状的充血性心力衰竭（NYHA ≥Ⅱ级）、有临床意义且需治疗或干预的室上性或室性心律失常、首次用药前6个月内发生过心肌梗死、脑血管意外（包括一过性脑缺血发作）；

17. 已知或可疑有间质性肺炎的受试者；首次给药前三个月内存在其他可能干扰药物相关肺毒性检测或处理的、严重影响呼吸功能的中重度肺部疾病；

18. 已知存在的遗传性或获得性出血倾向（如血友病、凝血功能障碍等）；

19. 存在活动性乙型肝炎（HBsAg阳性且HBV DNA≥500 IU/mL）、丙型肝炎（丙肝抗体阳性且HCV RNA高于正常值范围上限）、肝硬化；或需要抗生素、抗病毒药或抗真菌药控制的严重感染者。根据NCI-CTCAE v5.0分级，既往抗肿瘤治疗导致的毒性尚未恢复至≤ Ⅰ 级者（脱发除外；根据研究者的判断，经与申办方协商后，部分可耐受的慢性Ⅱ级毒性可除外）。

以上是该项目的主要纳入和排除标准，具体请以中心负责的医生评估为准。

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