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二十年前,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)吉非替尼的上市,开启了肺癌分子靶向治疗的新时代,吹响了肿瘤精准医疗时代的号角。此后,EGFR-TKI经历了蓬勃发展的二十年,从一代到三代EGFR-TKI相继上市,为携带EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者带来了巨大的临床获益。
近年来EGFR-TKI一直是各大指南中携带EGFR突变的晚期NSCLC一线治疗推荐方案,尽管EGFR-TKI尤其是奥希替尼疗效显著,但大多数患者仍会出现疾病进展。随着临床研究的深入,探索联合用药模式成为近年临床研究的重要方向。假设EGFR-TKI单药治疗无法杀死对TKI原发耐药的肿瘤细胞,理论上,与具有不同作用机制的细胞毒性化疗药物的组合,可以调节瘤内异质性并延迟对EGFR-TKI耐药性的发生。EGFR-TKI联合化疗的方案应运而生,希望得以实现“1+1>2”的效果。
Meta分析揭秘:哪种方案更胜一筹? 今年6月,第三代EGFR-TKI奥希替尼联合化疗用于具有EGFR突变的晚期NSCLC患者的一线治疗适应症在中国获批,正式开启了一线EGFR-TKI联合治疗的时代。近期一项荟萃多项III期临床试验的Meta分析研究结果,为我们揭示了一线EGFR-TKI联合含铂双药化疗与EGFR-TKI单药治疗在晚期EGFR突变型NSCLC治疗中的效果差异,进一步为临床决策提供证据支持。 研究方法 此次研究通过检索PubMed和Cochrane数据库,以及ASCO、ESMO和WCLC年会摘要,最终选取了4项比较一线EGFR-TKI联合化疗与单独EGFR-TKI的随机III期试验进行分析,其中3项试验(NEJ009, GAP-Brain, Noronha)的研究药物为吉非替尼联合含铂双药化疗,另一项试验(FLAURA-2)是奥希替尼联合含铂双药化疗。本研究综合评估了EGFR-TKI单药对比联合化疗在肺癌患者中的疗效和安全性的差异。研究还根据EGFR突变类型、性别、ECOG PS评分以及是否存在脑转移等特征进行了亚组分析。 基线数据 这四项试验共纳入了1413例患者,平均年龄59.8岁;女性占58.1%;86.2%为亚洲人;98%为腺癌;62%的患者ECOG体能状态评分为1,38%的患者在诊断时伴有脑转移;有826例(58%)患者携带EGFR ex19del突变、541例(38%)患者携带EGFR L858R突变。 图1 纳入Meta分析的患者特征
疗效分析 结果显示,与单独使用EGFR-TKI相比,EGFR-TKI联合化疗显著改善了无进展生存期(PFS) (HR: 0.52 [95% CI: 0.45–0.59]; p < 0.00001)。在所有分析亚组中均观察到PFS获益,特别是对于有脑转移的患者,其PFS获益尤为显著 (HR: 0.41 [95% CI: 0.33–0.51]; p < 0.00001)。 Noronha研究中还纳入了ECOG PS为2的患者(22%),该亚组的PFS结果也倾向于联合治疗获益大(HR: 0.57 [95% CI: 0.33–0.98]; p = 0.04)。其中FLAURA-2试验是唯一纳入非亚洲患者的试验,这些患者同样是使用联合治疗方案PFS更具优势 (HR: 0.55 [95% CI: 0.37–0.83]; p = 0.003)。 除了PFS数据,联合治疗组的总生存期(OS) (HR: 0.69 [95% CI: 0.52–0.93]; p = 0.01) ,和客观缓解率(ORR) (OR: 1.93 [95% CI: 1.50–2.47]; p < 0.00001)均有显著获益。 图2 Meta分析的PFS获益数据 图3 亚组分析的PFS获益数据 单独来看FLAURA-2研究中,奥希替尼联合化疗组患者的mPFS比奥希替尼单药组延长了 8.8个月(25.5个月vs. 16.7个月)(HR 0.62; 95% CI 0.49-0.79; p<0.0001),联合化疗组可将疾病进展或死亡风险降低38%。 NEJ009研究中联合化疗组的mPFS也较吉非替尼单药组显著延长(20.9个月 vs. 11.2个月)(HR=0.49,95%CI:0.39-0.62,P<0.001),且各亚组具有一致获益。 安全性 当然,联合化疗也伴随着更高的毒副反应风险,与单独使用EGFRTKI相比,联合治疗组的≥3级以上治疗相关不良事件(TRAEs)的发生率是2-5倍。主要的副作用是血液系统(贫血和中性粒细胞减少)、消化系统(食欲不振、粘液炎、恶心和呕吐)和疲劳。因此,在选择治疗方案时,需要综合考虑患者的身体状况、耐受性,进行个体化决策。 图4 3级TRAEs分析 结论 这项关于既往EGFR-TKI+化疗vs EGFR-TKI单药一线治疗的III期试验的Meta分析表明,携带EGFR突变的NSCLC患者在接受EGFR-TKI+化疗联合治疗后,PFS和OS均有所延长,并且在所有分析的亚组中均存在获益。特别是对于某些特定亚群的患者如脑转移人群,联合化疗可能带来更大的获益,这一结果值得特别关注,因为多达30%的患者在确诊为NSCLC时遍伴有脑转移。但临床获益的代价是TRAEs发生会更频繁,不过这些毒副反应仍在可接受范围内。 对于上述III期试验的结果,有研究专家表示EGFR-TKI联合化疗与EGFR-TKI单药各有千秋,没有绝对的优劣之分。即使联合治疗方案可能增加不良反应,但管理和处理上并未显著增加难度。关键在于根据患者的具体情况,制定最适合的个体化治疗方案。对于身体状况良好、有治疗需求且能耐受联合化疗,尤其是伴有脑转移的患者,可以考虑采用联合化疗方案。而对于老年、体弱或存在严重基础疾病的患者,EGFR-TKI单药则可能是更为稳妥的选择。 肺癌治疗已然迈向精准化、个体化的新时代。当前,EGFR-TKI联合化疗方案已取得了阶段性成果,奥希替尼联合化疗一线治疗的获批,使晚期EGFR突变的NSCLC患者迎来更优效的治疗方案。目前仍有众多EGFR-TKI联合治疗的方案正在探索中,EGFR靶向治疗联合抗血管生成药物、化疗以及局部放疗均是目前的研究热点。期待随着研究的不断深入,晚期EGFR突变NSCLC患者一定会有更多个体化治疗方案,使患者实现更长的生存目标。
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