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KRAS基因是人类癌症中最常见的突变癌基因之一,其突变频率在多种肿瘤中高达14%-30%。KRAS G12D是KRAS基因突变的一种常见亚型,尤其在非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌等疾病中高发。尽管KRAS G12D突变在癌症中的重要性早为人知,但长期以来,针对这一突变的有效靶向药物却寥寥无几。目前,特异性靶向KRAS G12D突变的抑制剂均处于临床前/早期临床研究阶段,临床上仍缺乏有效的靶向策略。
KRAS G12D的“无药可靶向” KRAS蛋白表面平滑,缺乏小分子药物结合的口袋,且其与GTP的结合力极强,使得开发竞争性抑制剂变得异常困难。此外,KRAS各个亚型的D-domain高度相似,导致靶向选择性差,增加了药物研发的难度。从药物设计角度来说,靶向KRAS G12D突变比KRAS G12C突变更具挑战性,因为KRAS G12D突变蛋白缺乏靠近switch-Ⅱ结合口袋的活性残基,无法用针对KRAS G12C突变的选择性共价结合的策略。 从无到有,KRAS G12D靶向药物的诞生 尽管面临重重困难,科学家们并未放弃对KRAS G12D靶向药物的研发。随着对KRAS蛋白结构和功能研究的深入,一些新的策略和方法逐渐浮出水面。例如,利用KRAS G12D突变引入的新氨基酸残基,设计出能够与之特异性结合的非共价抑制剂。 目前全球靶向KRAS G12D的抑制剂研发最高阶段为临床II期,国内恒瑞医药的HRS-4642已进入临床I期。针对该靶点的药物类型颇多,包括小分子化药、PROTACs、TCR细胞疗法和siRNA等,适应症主要队列包括非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌、子宫内膜癌等。 HRS-4642 HRS-4642是恒瑞医药旗下一款高亲和力、选择性、长时效、非共价的KRAS G12D抑制剂。HRS-4642 还能剂量依赖性地抑制携带 KRAS G12D 突变的细胞系中的 p-MEK 和 p-ERK 水平,对 KRAS G12D 突变细胞系的生长抑制表现出高度选择性,其 IC50 值在 0.55 到 66.58 nM 之间。 在小鼠模型中,HRS-4642 在携带 KRAS G12D 突变的 AsPC-1 (人胰腺癌)和 GP2d(人结直肠癌)肿瘤模型中显著抑制肿瘤生长,且具有较好的药代动力学(PK)、药效学(PD)特征。基于临床前的优异数据,研究人员开启了一项1期临床研究(NCT05533463)。研究纳入既往标准治疗失败的KRAS G12D突变晚期实体瘤患者,接受HRS-4642 15、50、100、200和300mg QW,21天为1周期。 在2023 ESMO年会上公布了其I期研究的阶段性结果。在已入组的18例受试者中(肺腺癌n=10,结直肠癌n=5,阑尾粘液腺癌、卵巢癌和胰腺癌各1例),1例达到部分缓解(PR),疾病控制率(DCR)77.8%,53.8%的受试者靶病灶缩小。其中10例NSCLC患者中,1例达到PR,DCR高达90.0%,62.5%的患者靶病灶缩小。对于达到DCR的患者,中位治疗持续时间为2.4个月,50%左右的患者仍在接受治疗。 不良事件(AE)发生率无剂量依赖趋势。≥3级AE发生率为50.0%。≥3级治疗相关不良事件(TRAE)发生率为33.3%。1例患者出现严重TRAE(2级ALT升高,1级AST升高)。没有患者因TRAE而药物减量/停药或死亡。
AST2169 AST2169脂质体是艾力斯公司自主研发的KRAS G12D选择性抑制剂。其在脂质体中的包封形式,有助于提高药物在体内的稳定性和生物利用度,同时降低了传统化疗药物的系统毒性。脂质体通过模拟细胞膜结构,可以较为有效地将药物递送至肿瘤细胞,从而增强药物的靶向性。 2024年3月,艾力斯宣布注射用AST2169脂质体获得国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批准通知书》,批准其在KRAS G12D突变晚期实体瘤患者中开展I期临床研究,旨在评估其安全性、耐受性、药代动力学及初步疗效。 GFH375 GFH375(VS-7375)是一款由劲方医药与Verastem Oncology共同开发的口服、高选择性KRASG12D抑制剂。GFH375通过非共价形式结合KRASG12D突变蛋白,具有独特的ON/OFF结合机制,能够同时抑制活化(与GTP结合)和失活(与GDP结合)状态的KRAS G12D突变蛋白。这一机制使得GFH375能够更有效地抑制KRAS的活性,从而阻断其下游信号通路,抑制肿瘤细胞的增殖。 临床前研究显示,GFH375在多种KRAS G12D突变的肿瘤细胞系中表现出强效的抗肿瘤活性。在动物模型中,GFH375单药治疗能够显著抑制肿瘤生长,并在颅内肿瘤模型中显示出强大的抗肿瘤活性,提示其具有治疗KRAS G12D突变型肿瘤脑转移的潜力。 GFH375与avutometinib(RAF/MEK抑制剂)联合使用能够进一步提升抗肿瘤疗效。在动物模型中,联合用药后的肿瘤抑制效果超越了任何一种药物单独使用的效果,且动物体重无显著变化,初步显示了此联合疗法的未来临床开发前景。 今年6月,GFH375已经在中国获批进入临床试验阶段,拟开发用于治疗KRAS G12D突变阳性的晚期实体瘤患者。 QLC1101 QLC1101胶囊是齐鲁制药开发的一款针对KRAS G12D突变的I类化药新药。QLC1101具体的临床前药效数据并未广泛公开,,但可以推测在临床前研究中,QLC1101已经展示了针对KRAS G12D突变的高效抑制作用,以及良好的安全性和药代动力学特性。QLC1101已于2024年1月获批I期临床研究,旨在评估QLC1101在携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者(二线及以上) 中的安全性、耐受性、药代动力学和初步有效性。 展望未来,KRAS G12D靶向药物的研发不仅是抗癌药物领域的一次重要突破,更是对患者生命质量的巨大提升。随着研究的深入和技术的不断进步,多款药物已进入临床试验阶段,我们有理由相信,未来将有更多针对KRAS G12D突变的靶向药物问世,为患者提供更加精准、有效的治疗方案。
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