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5月24日康方生物的依沃西单抗注射液(AK112)获批上市,用于经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗,当天,AK112联合化疗治疗EGFR突变NSCLC III期临床数据在ASCO摘要披露,达到PFS主要终点。5月31日,康方生物再次宣布AK112头对头对比Keytruda一线治疗PD-L1阳性NSCLC III期临床HARMONi-2主要终点PFS获得强阳性结果。
关于依沃西单抗
依沃西单抗为人源化 IgG1-ScFv 结构的双特异性单克隆抗体,可同时靶向PD-1和VEGF-A,发挥免疫效应和抗血管生成双重治疗作用。其通过抗PD-1恢复免疫系统的抗肿瘤作用,同时抗VEGF阻断VEGF的免疫抑制和刺激肿瘤血管生成作用,并促进T细胞在肿瘤组织中的浸润,从而提高疗效。依沃西单抗是全球第一个获批上市的“肿瘤免疫+抗血管生成”机制的双特异性抗体新药,也是中国第二个获批上市独立自主的双特异性抗体新药。 VEGF作为抗血管生成靶点,在很多临床前研究中都展示出与免疫治疗有协同的作用,并且VEGF和PD-1通常在肿瘤微环境中共表达,这使得依沃西单抗更容易在肿瘤组织中富集,从理论上说能够有更强大的协作效果,同时避免杀伤正常组织细胞,展现出优异的安全性优势。目前市场上都期待依沃西单抗未来有机会取代传统的抗癌组合:PD-1抑制剂+抗血管生成药物贝伐珠单抗的临床位置。 图片来源:康方生物 依沃西单抗联合化疗HARMONi-A研究登上ASCO舞台 HARMONi-A研究是一项关于依沃西单抗联合化疗用于治疗经EGFR-TKIs治疗进展的EGFR突变非鳞状非小细胞肺癌的随机、双盲、多中心、III期试验,由中山大学肿瘤防治中心的张力教授牵头。在刚刚落幕的2024 ASCO大会张力教授上对HARMONi-A的结果进行了精彩的报告。 本研究入组约322例受试者,均为EGFR-TKI治疗失败的晚期非鳞状NSCLC,按1:1的比例随机分配,试验组采用依沃西单抗20 mg/kg Q3W联合培美曲塞及卡铂治疗(A组),对照组采用安慰剂联合培美曲塞及卡铂治疗(B组)。本研究整体既往用过3代EGFR-TKI的患者比例高达86%,脑转移患者比例为22.4%,EGFR突变类型以敏感突变为主。 IRRC评估的期中分析结果显示,A组和B组的mPFS分别为7.1个月(95%CI:5.9, 8.7) vs. 4.8个月 (95%CI:4.2, 5.6),组间差异2.3个月,HR=0.46(0.34, 0.62),小于预设的HR阈值(0.678),p<0.001,疾病进展或死亡风险降低54%,A组和B组相比PFS获益显著,本研究达到了主要分析终点。A组与B组的ORR分别为50.6%和35.4%。 预设的亚组分析显示,几乎所有亚组中接受依沃西单抗的患者的PFS均优于安慰剂,包括在第三代EGFR-TKI治疗失败的患者(HR 0.48,95% CI 0.35~0.66),有脑转移的患者(HR 0.40,0.22~0.73),EGFR 19号外显子缺失突变的患者(HR 0.48,0.32~0.73)以及T790M突变阳性患者(HR 0.22,0.09~0.54)。 安全性方面,A组发生≥3级TEAE的患者有99例(61.5%),B组有79例(49.1%),最常见的≥3级TEAE是化疗相关不良事件。此外,≥3级免疫相关不良事件发生率为:6.2%(A组,10例)vs. 2.5%(B组,4例),≥3级VEGF阻断相关不良事件发生率为:3.1%(A组,5例)vs. 2.5%(B组,4例)。 免疫联合化疗及抗血管在EGFR-TKI耐药肺癌患者中的探索 EGFR-TKI耐药患者可选择的治疗方案有限,O药和K药都曾探索过联合化疗进行耐药后治疗,然而CheckMate 722和KEYNOTE-789研究相继失败后,抗PD-L1/1联合化疗的治疗方案退出了舞台。EGFR-TKI耐药NSCLC患者的治疗进一步升级为免疫联合化疗及抗血管生成,ORIENT-31、ATTLAS两项研究证明了四药联合对比化疗具有PFS获益,但OS获益没有统计学差异。 ORIENT-31研究的治疗方案是信迪利单抗+贝伐类似物+含铂化疗 vs 含铂化疗。对比HARMONi-A研究,两项研究都达到了预设的PFS主要终点,HARMONi-A和ORIENT-31的HR值分别为0.46 vs 0.51,对应的降低疾病进展或死亡风险的比例分别为54%和49%。HARMONi-A研究的OS尚未完全成熟,但已经可以看到明显的获益趋势,且有更低的HR值。 对比HARMONi-A研究和ORIENT-31研究的基线人群,HARMONi-A研究既往使用过三代EGFR TKI的比例高达86%,而ORIENT-31研究仅为38%;HARMONi-A研究既往接受过2线EGFR TKI治疗的患者比例也高于ORIENT-31研究,说明HARMONi-A研究入组患者的耐药机制可能较ORIENT-31研究更复杂。综合来看依沃西单抗联合化疗对比ORIENT-31四药联合更有优势。 图片来源:康方生物 免疫联合化疗及抗血管生成在肺癌中的探索 根据康方生物官方宣布,依沃西单药对比 K 药 1 L治疗 PD-L1 阳性 NSCLC 的 III 期临床(HARMONi-2,AK112-303)中,治疗组相较于K药组,显著提高了患者的PFS,风险比的改善超出了预期。对于该结果,康方生物形容为“史无前例”,临床研究详细数据将在即将举行的全球学术会议上公布。 K药的核心领域是针对PD-L1 TPS≥50%的患者,根据KEYNOTE-024等多项关键三期临床研究来看,K药单药针对PD-L1 TPS≥50%的患者能显示出显著的临床获益。而根据康方表述,依沃西单抗在PD-L1 TPS为1-49%和TPS≥50%的人群中,PFS获益均非常显著。 这两起3期临床,分别针对NSCLC两种最主要场景:无突变NSCLC一线治疗,以及EGFR突变NSCLC在三代EGFR-TKI耐药的后线治疗。两个临床均达到PFS终点,目前市场关心的焦点是能否到达OS终点,如果能在OS终点胜于K药,或许依沃西单抗在市场上能彻底打败K药。 目前,依沃西单抗共有5项III期临床研究正在开展,其中的2项国际多中心III期临床在海外开展,4项为以PD-1单抗为阳性对照药物的III期临床研究。展望未来,相信依沃西单抗在肿瘤免疫治疗领域的持续探索,将开拓更广阔的应用前景,为更多患者带来国产新选择。
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