2021年Nature杂志发布了一篇名为“Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC”的文章， MD Anderson癌症中心开创性地提出了基于 EGFR 激酶结构域的分型方案。其中， PACC突变作为全新的一类分型，揭开了掩盖着它真实面目的头纱。它潜藏于肺癌患者的基因深处，长期未被重视，却对传统靶向药物有着强大的 “防御力”，导致许多患者陷入治疗困境。如今医学的探照灯终于精准地照向了它 ，科学家们也正凭借着不懈的钻研，朝着攻克它的目标奋勇前行，一些令人振奋的突破，正在悄然改变这一罕见突变患者的治疗格局。
PACC 突变即 P- 环 α-C 螺旋压缩突变，是指位于 ATP 结合口袋内表面或 α-C 螺旋区 C 端末尾的突变，常发生在 EGFR 基因的 18-21 号外显子上，约占所有 EGFR 突变的 12% 左右。EGFR 基因编码的蛋白参与细胞的生长、分裂和存活等过程，当发生 PACC 突变时，会改变 ATP 结合口袋的结构，从而持续激活下游致癌信号通路，驱动肺癌发展，同时影响药物在激酶活性位点的稳定结合，从而使常规靶向药物的疗效大打折扣。
PACC的关键突变位点包括G719X、L747X、S768I等，常见于非小细胞肺癌（NSCLC）患者，全球每年新增病例超8万人。由于传统EGFR靶向药对PACC突变效果有限，这类患者一度被称为“无药可医”群体，但随着精准医学的突破，PACC突变患者正逐渐拥抱更多希望。
2.1 传统药物对PACC突变效果较差
MD安德森癌症中心2021年在《Nature》上发表的研究创新性地将EGFR激酶域突变分为四个亚类：经典样突变、T790M样突变、PACC突变和20外显子插入突变。尽管阿法替尼和奥希替尼等传统靶向药物在PACC突变患者中的使用已有一定尝试，但研究结果显示，阿法替尼虽较奥希替尼对PACC突变更为敏感，但疗效仍有限，且伴随较强的副作用（如腹泻、皮疹等），影响患者的耐受性。另一方面，奥希替尼在PACC突变的疗效更为有限，缓解率仅为46.3%，且中位有效时间较短。这些数据凸显了现有治疗方案在PACC突变患者中的局限性，尚未满足临床需求。
2.2 第三代TKI伏美替尼横空出世
伏美替尼是一种新型的高选择性、不可逆的三代 EGFR-TKI。通过创新性地引入三氟乙氧基吡啶结构，展现出独特的药理机制。首先，它通过增强与ATP结合口袋的适配性，有效提高了药物与突变EGFR的结合力，从而突破了PACC突变导致的亲和力下降问题。与其他三代TKI药物相比，伏美替尼不仅克服了这些结构性障碍，还优化了代谢特性，其代谢产物对野生型EGFR的抑制性较低，降低了EGFR相关毒性的风险，确保了药物剂量的安全性。其次，伏美替尼具有双重活性，不仅对EGFR突变型有效，还能有效穿透血脑屏障，使得它在脑转移患者中的疗效尤为突出。
近期研究结果显示，伏美替尼在 EGFR PACC 突变的 NSCLC 患者中显示出了较好的响应率。在一项全球 Ib 期概念验证随机研究（FURTHER）中，伏美替尼 240mg qd 剂量组在 EGFR PACC 突变型 NSCLC 患者中的最佳客观缓解率（ORR）高达 81.8%，在伴随中枢神经系统转移的患者中，颅内最佳客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、完全缓解（CR）率分别为 46.2%、84.6% 和 38.5%，且耐受性良好。
与已知的其他药物相比，伏美替尼安全性表现更加出色。FURTHER研究中，伏美替尼240mg的不良事件和已知的药物不良事件并没有不同，患者主要的不良事件以腹泻、皮疹为主，但大多数为1-2级，可以得到缓解或解决，临床上可以很好地对不良事件进行管理和控制。为 EGFR PACC 突变患者带来了更多生存机会和新的治疗选择。
伏美替尼作为第三代EGFR TKI，为 PACC 突变患者提供了更有力的治疗武器，有望成为未来 PACC 突变治疗的重要选择。
目前对于 PACC 突变的治疗仍在不断发展和探索中，许多新的药物和治疗方案都处于临床试验阶段。但从目前的药物研发和临床试验格局来看，有关PACC突变的治疗药物与方案正朝着以下四个方向前进：
精准医学的深入发展 ：随着对 PACC 突变生物学行为和分子机制的深入研究，有望开发出更具针对性的精准治疗药物。未来可能会根据 PACC 突变的具体亚型或其与其他基因变异的共存情况，制定更加个性化的治疗方案，提高治疗效果并降低副作用。
新型药物研发 ：除了伏美替尼等药物的研发和应用外，科研人员还在不断探索和研发新的针对 PACC 突变的药物。例如，一些处于临床前研究或早期临床试验阶段的小分子抑制剂、单克隆抗体等，可能会为 PACC 突变患者带来更多的治疗选择。
联合治疗策略 ：探索联合治疗方案也是未来的发展方向之一。例如，将 EGFR-TKI 与化疗、抗血管生成药物、免疫治疗药物等联合使用，可能会产生协同增效的作用，克服单一药物治疗的局限性，改善 PACC 突变患者的预后。
PACC突变曾让患者陷入治疗荒漠，但伏美替尼的突破、新疗法的探索，正将这片荒漠变为绿洲。未来，随着基因检测普及和临床试验扩展，更多患者将迎来生机。正如乐秀宁教授所言：“每一次分子分型的革新，都是精准医学的里程碑。”如果您是肿瘤患者或其家属，欢迎关注“ai帮帮2018”,了解更多临床资讯~
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