肺癌是全球发病率及死亡率 “双料第一” 的恶性肿瘤，严重威胁大众健康。EGFR 基因突变在亚洲非小细胞肺癌（NSCLC）患者中较为常见，其发生率高达 40%-55%，远超西方人群。针对这一常见基因突变研发出的三代 EGFR-TKIs 虽然显著改善了 EGFR 突变 NSCLC 患者人群的生存获益，但耐药问题始终困扰着临床医师与患者。目前，单药化疗仍是 EGFR-TKIs 耐药和含铂化疗失败 NSCLC 患者的标准治疗方案，但疗效有限，亟需新的治疗方案。

  本次 ASCO 年会公布的 OptiTROP-Lung03 研究取得阳性结果,TROP2 ADC 较多西他赛用于 EGFR 突变经治耐药患者可显著提升 ORR 和 PFS，甚至是 OS，让我们一同走进这篇来自中国的报告。

一. EGFR 耐药困境与 TROP2 ADC 的突破

1. EGFR 突变 NSCLC 的流行病学与治疗瓶颈

在亚洲非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，表皮生长因子受体（EGFR）突变的发生率处于 40%-55% 这样一个较高区间，而这一比例在西方 NSCLC 患者群体中仅在 10%-15% 之间。EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的应用确实给患者带来了生存获益，但随之而来的耐药问题广泛存在。当患者经历含铂化疗失败后，现有的标准治疗方案，如多西他赛治疗，其疗效却不尽如人意，客观缓解率（ORR）仅有 3.2%-10.8%，而中位无进展生存期（mPFS）也仅为大约 2 个月。

2. 耐药机制复杂

深入探究 NSCLC 患者对 EGFR-TKI 产生耐药的原因，可以发现其背后的机制非常复杂。具体可分为 EGFR 通路依赖性耐药以及非依赖性耐药两种情况。

对于 EGFR 通路依赖性耐药，常见的有 T790M 突变、C797S 突变等。这些特定的基因突变会改变 EGFR 蛋白的结构与功能，进而使得 EGFR-TKI 药物难以发挥原有的抑制作用。而非依赖性耐药机制则相对复杂多样，例如 MET 基因扩增，这会激活下游的信号通路，从而绕过 EGFR 信号通路，使肿瘤细胞得以继续生长和增殖；还有组织学转化这一情况，肿瘤细胞在生长过程中发生转化，改变其组织学特征，使得原本针对特定组织学类型的治疗方案不再适用。由于这些复杂多样的耐药机制存在，导致后线治疗选择非常匮乏，这让临床医生和患者都迫切期待着新的治疗方案能够出现。

3. TROP2 在 NSCLC 中的高表达及其意义

在这种背景下，TROP2（滋养层细胞表面抗原 2）进入了研究人员的视野。研究发现，在 89% 的 NSCLC 患者中，TROP2 呈现出高表达的状态。而且，一个关键的发现是，EGFR 突变能够增强 TROP2 的内吞作用，这就为靶向 TROP2 的治疗策略提供了理论依据，提示 EGFR 突变患者有较大可能成为 TROP2 靶向药物的潜在获益人群。

4. 芦康沙妥珠单抗的结构创新与作用特点

芦康沙妥珠单抗作为一款靶向 TROP2 的抗体偶联药物（ADC），其独特的结构设计赋予了它诸多优势。它采用了 Kthiol 连接子，这种连接子能够使药物抗体比（DAR）达到 7.4，相较于其他同类 ADC 药物，这一数值相对较高，意味着每个抗体能够携带更多的药物载荷，从而有望在治疗中发挥更强的抗肿瘤活性。

此外，芦康沙妥珠单抗所携带的载荷是一种拓扑异构酶 Ⅰ 抑制剂，这种载荷能够在肿瘤微环境以及肿瘤细胞内部释放，不仅可以直接对肿瘤细胞产生杀伤作用，还能通过所谓的 “旁观者效应” 对周围的肿瘤细胞也发挥一定的抑制作用，进一步增强了药物的抗肿瘤效果。

二. 芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）用于既往接受过治疗的晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者：来自OptiTROP-Lung03随机研究的结果（中山大学肿瘤防治中心  张力，8507）

OptiTROP-Lung03 研究是一项随机对照、多中心研究，旨在探索芦康沙妥珠单抗对比多西他赛在 EGFR-TKIs 和含铂化疗治疗后进展的 EGFR 敏感突变 NSCLC 患者中的疗效与安全性。将入组患者以 2:1 比例随机分至芦康沙妥珠单抗组（5mg/kg，Q2W）和多西他赛组（75mg/㎡，Q3W），其中多西他赛组患者经盲态独立评审委员会（BIRC）确认疾病进展（PD）后可交叉接受芦康沙妥珠单抗治疗。研究采用多重检验序列，依次检验 ORR、PFS 以及总生存期（OS），并通过秩保持结构失效时间 (RPSFT) 模型校正交叉治疗对 OS 的影响。

截至2024年12月31日（中位随访12.2个月），芦康沙妥珠单抗在所有终点均显著优于多西他赛：

1. 客观缓解率（ORR）与疾病控制：

亚组一致性：无论TROP2表达水平、脑转移状态或EGFR突变类型（19Del/L858R），ORR获益均显著

2. 无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）

RPSFT模型校正对照组36.4%患者交叉治疗的影响，死亡风险降低64%

3. 亚组与生物标志物分析

脑转移患者：PFS HR=0.31，与整体人群一致；

TROP2表达无关性：H-score≤200（中低表达）患者仍获益（ORR 38.5% vs 10.0%），突破传统ADC依赖靶点表达的局限；

转化医学机制：EGFR突变增强药物内吞作用，为疗效提供理论支撑。

4. 安全性分析

关键优势：血液学毒性发生率低于多西他赛，无ILD风险（同类ADC常见问题），且无治疗相关死亡

三. 芦康沙妥珠单抗：从后线到全程管理的布局、重塑治疗格局与中国创新崛起

1. 前线治疗拓展

为突破后线治疗局限，芦康沙妥珠单抗正向更早期阶段推进：

一线联合EGFR-TKI：III期SKB264-III-15研究（NCT05870398）探索“芦康沙妥珠单抗+奥希替尼” vs 奥希替尼单药，借鉴FLAURA2模式，旨在克服EGFR-TKI原发性耐药78；

替代化疗：III期SKB264-III-09研究（NCT05845140）直接对比芦康沙妥珠单抗与含铂化疗在TKI耐药后二线治疗中的疗效，有望将ADC治疗节点前移。

2. 联合免疫治疗驱动基因阴性NSCLC

针对无驱动基因的NSCLC人群，芦康沙妥珠单抗与免疫联合方案展现潜力：

OptiTROP-Lung01研究（Ib/II期）显示：芦康沙妥珠单抗联合PD-L1抑制剂（KL-A167）一线治疗的ORR达77.6%，mPFS为15.4个月，显著优于传统免疫化疗（ORR≈50%，mPFS≈9个月)；

全球多中心III期验证：Trofuse-007（PD-L1高表达NSCLC）、Trofuse-009（EGFR突变经治NSCLC）等5项注册研究正在进行，覆盖不同免疫微环境人群，预计2030年完成。

3. 围术期探索

新辅助/辅助治疗场景成为突破重点：

TroFuse-019研究（NCT05985662）：针对新辅助免疫化疗后未达病理完全缓解（pCR）的患者，术后辅助阶段采用“芦康沙妥珠单抗+帕博利珠单抗”方案，通过清除残余微转移灶改善长期生存；

机制协同性：残余肿瘤中TROP2高表达（如NEOTIDE研究发现的TACSTD2上调），为ADC联合免疫提供理论依据。

4. 治疗实践变革

2025 年 3 月，芦康沙妥珠单抗获 NMPA 批准用于治疗经 EGFR-TKI 和含铂化疗失败的局部晚期或转移性 EGFR 突变非小细胞肺癌（NSCLC），成为全球首个获批肺癌适应症的 TROP2 ADC 药物，为这类患者提供了新的治疗标准，使后线治疗的中位无进展生存期（mPFS）延长超 4 个月，总生存期（OS）也显著改善，打破了后线治疗的困境，为患者带来了新的生存希望。

在针对 EGFR 20 外显子插入突变、G719X 等罕见突变的治疗领域，芦康沙妥珠单抗的 II 期研究交出了令人满意的答卷。研究结果显示，芦康沙妥珠单抗在这些罕见突变患者中的客观缓解率（ORR）达到 35.7%，中位无进展生存期（mPFS）为 9.5 个月，为此前缺乏有效靶向治疗药物的患者群体提供了新的治疗选择，有望改善这类患者的预后和生活质量。

芦康沙妥珠单抗的全球首项肺癌适应症获批，不仅破解了EGFR耐药这一十年困局，更推动了中国创新药从“跟跑”向“领跑”的跃迁。其临床开发策略覆盖“后线→前线→围术期”全病程，通过11项全球III期研究（如Trofuse系列）布局多瘤种、多阶段应用场景。随着前线治疗数据的成熟，该药有望重塑NSCLC整体治疗范式，成为首个贯穿肺癌全程管理的国产ADC药物，为全球患者提供“中国方案”

点击关注公众号”ai帮帮“，即刻匹配前沿临床试验

*声明：本文旨在科普肿瘤医学和新药进展，任何重大医疗决策请前往正规医疗机构就诊。

*版权申明：如需转载请联系小编