2025年6月，美国FDA加速批准其口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）Augtyro（repotrectinib，瑞普替尼）用于治疗局部晚期、转移性或手术切除可能导致严重疾病、治疗后病情进展或没有令人满意的替代疗法的实体瘤成人和12岁及以上的儿童患者，这些患者的肿瘤为神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合阳性。
对于NTRK融合阳性肿瘤患者，尤其是那些对现有靶向药产生耐药的患者，这个消息如同黑暗中的曙光。
NTRK（全称Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase）基因家族包括NTRK1、NTRK2和NTRK3，它们编码的TrkA、TrkB和TrkC受体在神经系统的发育和功能中起着重要作用。正常情况下，这些受体与特定的神经营养因子结合，激活下游信号通路，促进神经细胞的生长、生存和分化。
然而，当NTRK基因与其他基因发生融合时，就会产生一种嵌合蛋白，具有持续激活的酪氨酸激酶活性，从而启动下游如MAPK、PI3K-AKT和PLC-γ等信号通路，最终导致细胞异常增殖和生存，引发癌症。NTRK基因融合在多种癌症类型中都有发现，包括乳腺癌、软组织肉瘤、甲状腺癌、肺癌、结直肠癌等。
在临床实践中，NTRK融合肿瘤面临双重困境：一方面，这类突变在常见癌种中发生率不足1%，常规基因检测易被遗漏；另一方面，虽然第一代TRK抑制剂（如拉罗替尼、恩曲替尼）对初治患者效果显著，但耐药问题突出。
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瑞普替尼是一种新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可有效靶向ROS1和TRKA/B/C。其独特优势在于能够与活性激酶构象有效结合，避免受到各种临床耐药突变的空间干扰，无论是TKI初治患者，还是已对其他TKI产生耐药的经治患者，均展现出治疗潜力，其分子结构采用独特的三维大环设计，比传统靶向药体积更小、灵活性更强。
从作用靶点看，瑞普替尼是真正的“多面手”——它能同时抑制 ROS1、NTRK和ALK 三个关键致癌通路。这种广谱特性使其对不同类型实体瘤都具有治疗潜力。
2024年6月13日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准瑞普替尼用于治疗携带NTRK基因融合阳性实体瘤的成人和儿童患者（12岁及以上）。此次获批是基于1/2期TRIDENT-1研究的结果。
瑞普替尼的加速获批基于关键性TRIDENT-1研究结果。这项全球多中心试验纳入了88例NTRK融合阳性晚期实体瘤患者，涵盖15种不同癌症类型，包括TKI初治和经治人群。
2025年公布的最新数据显示：
1. TKI初治患者（n=40）：
2. TKI经治患者（n=48）：
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特别值得注意的是，在基线时有可评估中枢神经系统（CNS）转移的患者中，2名TKI初治患者和3名接受过TKI治疗的患者均观察到颅内缓解。
在展现卓越疗效的同时，瑞普替尼的安全性特征同样令人鼓舞。临床数据显示：
与传统TRK抑制剂相比，瑞普替尼的≥3级不良反应发生率显著降低（传统TKI如拉罗替尼达12%），极大提升了患者的治疗耐受性和生活质
基于坚实的临床证据，瑞普替尼迅速获得各大权威指南认可：
在中国，监管审批进程正在加速：
再鼎医药全球研发负责人Rafael G. Amado博士表示：“中国尚无获批的TRK抑制剂能同时适用于TKI初治和经治的NTRK阳性患者。瑞普替尼有望成为新一代TKI药物，可广泛用于治疗不同瘤种的NTRK融合阳性实体瘤患者。”
随着基因检测技术的普及，更多NTRK融合阳性患者将被识别并受益于精准治疗。在中国，瑞普替尼用于NTRK融合实体瘤的上市申请已获得优先审评资格，有望不久后惠及中国患者。
瑞普替尼尚未在国内获批用于治疗NTRK阳性局部晚期或转移性实体瘤患者。但可以预见，这款“小身材大能量”的创新药物将为罕见突变肿瘤患者带来新的曙光。
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