1. 身份解密：

KRAS 不是外来入侵者，它是我们人体细胞里一个正常的基因，编码一种重要的信号蛋白。你可以把它想象成细胞内的一个“信号开关”。

 一旦 KRAS 基因发生特定位置的“拼写错误”（突变），它编码的 KRAS 蛋白就“卡”在了开启状态（持续结合 GTP）。这个坏掉的开关会不停地向细胞发送“生长！分裂！”的信号，最终导致细胞疯狂增殖，形成肿瘤。常见于胰腺癌（约 80%）、结直肠癌（约 40%）和肺癌（约 30%）。

2.“不可成药”的魔咒：

• 表面光滑： 突变的 KRAS 蛋白体积小，表面像鹅卵石一样光滑，传统的小分子药物很难找到“抓手”（结合口袋）去结合它、关闭它。

• 与 GTP 结合太紧： 它和细胞内的能量分子 GTP 结合得异常牢固，药物很难竞争过 GTP 把它关掉。

• 突变类型多： 最常见的突变发生在第 12 号“密码子”位置，超 80% 发生在第 12 号密码子（G12），但具体的“拼写错误”又有好几种，比如 G12C、G12D、G12V 等，就像不同的“坏锁”，需要不同的“钥匙”。

正因如此，KRAS 突变长期缺乏有效的靶向药物，患者治疗选择有限。

劲方医药的GFH375此次获得FDA快速通道认定，用于KRAS G12D突变局部晚期或转移性胰腺导管腺癌（PDAC）的一线及后线治疗。根据2025年ASCO年会公布的数据，该药物展现出令人振奋的疗效。

在400mg或600mg日均剂量组中，23名可评估胰腺癌患者的客观缓解率（ORR）达到52%，疾病控制率（DCR）高达100%。这意味着所有接受治疗的患者病情都得到了控制。

“GFH375在胰腺癌患者中展现的52%缓解率和100%疾病控制率令人印象深刻，”一位未参与研究的肿瘤学家评论道，“这为长期缺乏靶向治疗选择的胰腺癌患者带来了真正的希望。”

安全性方面，在62例患者中，3-4级治疗相关不良事件发生率为29%，未发生5级事件。常见副作用包括腹泻（69%）、恶心（68%）和呕吐（61%）。

尽管KRAS抑制剂取得突破，但耐药性仍是制约疗效的关键因素。。KRAS G12C抑制剂索托拉西布在临床应用中已观察到多种耐药机制，包括二次突变（如Y96D）、旁路激活（如MET扩增）和表型转换等。同时，面对狡猾多变的 KRAS（尤其是胰腺癌中更常见的 G12D 等突变），科学家们开动智慧，发展出多路并进的创新策略：

• 覆盖更广谱突变类型：目前多数药物集中于G12C突变，而针对G12D、G12V等亚型的新药正在崛起。除劲方的GFH375外，Revolution Medicines公司的zoldonrasib（RMC-9805）作为RAS(ON) G12D选择性抑制剂也已进入临床开发。

• 克服耐药新策略：研究发现侵袭性黏液腺癌对索托拉西布的耐药可能与淋巴结转移灶中VEGF-A表达上调有关。这提示KRAS抑制剂联合抗血管生成药物可能成为克服耐药的有效策略。

• 联合治疗：劲方医药开发的国内首个上市的KRAS G12C抑制剂，与西妥昔单抗联用一线治疗晚期非小细胞肺癌患者展现惊人疗效：客观缓解率达80%，疾病控制率100%，中位无进展生存期达12.5个月，对传统免疫治疗不敏感的患者同样有效。

• 多技术融合治疗：PROTAC、TCR-T、mRNA疫苗等创新技术正与传统手段融合，构建多层次治疗体系。瑞金医院团队开发的KRAS G12V mRNA疫苗联合PD-1抑制剂在86岁胰腺癌患者中实现了肿瘤缩小。